اسانس بهارنارنج خوراکی

اسانس بهارنارنج خوراکی با نام علمی Citrus aurantium ssp. aurantium (Rutaceae) گل‌های گونه‌های مختلف مرکبات منبع روغن‌های معروف نرولی هستند که در عطرسازی‌های مطرح جهان به‌ ویژه در کلن آلمان استفاده می‌شوند. یکی از نمونه‌ها گل‌های پرتقال تلخ است که عمدتاً در شمال آفریقا کشت می‌شود. اسانس  بهار نارنج با تقطیر دقیق گلهای تازه چیده شده با بخار آب و با عملکرد حدود 0.1 درصد به دست می آید. در اسانس بهار نارنج، لینالول جزء اصلی فرار است. نرولیدول و فارنزول ترکیبات مشخصه ای اسانس بهارنارنج هستند. علاوه بر این، تعدادی از ترکیبات حاوی نیتروژن دار تعیین کننده بو هستند، به عنوان مثال. متیل آنترانیلات، ایندول، فنیل استونیتریل و 1-نیترو-2- فنیل اتان .ریشه شناسی کلمه زیبای نرولی: نرولی، از آنا ماریا د لا ترمویل (1670-1722) فرانسوی، شاهزاده خانم نرولا، روستایی در نزدیکی رم گرفته شده. او عاشق عطر گل های پرتقال بود و اولین کسی بود که آنها را تقطیر کرد. الکل سسکوئی ترپن ثالث 3،7،11-تری متیل-1،6،10-دودکاترین-3-اول اولین بار در روغن نرولی(اسانس بهار نارنج) شناسایی شد، که نام نرولیدول از آنجا گرفته شده است. کمی بعد، الکل ایزومری 3،7،11-تری متیل-2،6،10-دودکاترین-1-اول نیز شناسایی شد. به همین ترتیب، آن را farnesol، از Villa Farnese، روستای دیگری در نزدیکی رم نامیدند. ادکلن ها از اواخر قرن هفدهم ساخته شده اند.

ترکیبات اصلی اسانس بهارنارنج خوراکی:

1. لینالول

Linalool

C₁₀H₁₈O

7-Dimethyl-1،6-octadien-3-ol، که به سادگی به عنوان لینالول نیز شناخته می شود، یک الکل ترپن طبیعی است. متعلق به کلاس ترکیبات آلی است که به عنوان مونوترپنوئیدهای غیر حلقوی شناخته می شوند. اینها مونوترپن هایی هستند که دارای چرخه نیستند. لینالول به عنوان یک متابولیت گیاهی، یک جزء روغن فرار، یک عامل ضد میکروبی و یک عطر نقش دارد. دو استریو ایزومر لینالول ‚ (S)-linalool و (R)-linalool وجود دارد. لینالول به عنوان رایحه در 60 تا 80 درصد محصولات بهداشتی معطر و مواد پاک کننده از جمله صابون ها، شوینده ها، شامپوها و لوسیون ها استفاده می شود. لینالول همچنین توسط متخصصان آفات به عنوان حشره کش کک، مگس میوه و سوسک استفاده می شود. لینالول در بیش از 200 گونه مختلف از گیاهان، از جمله بسیاری از گل ها و گیاهان ادویه ای یافت می شود. (S)-linalool، به عنوان مثال، به عنوان یک ماده اصلی تشکیل دهنده اسانس گل های گشنیز (Coriandrum sativum L.)، cymbopogon (Cymbopogon martini var. martinii) و پرتقال شیرین (Citrus sinensis) یافت می شود. (R)-linalool در اسطوخودوس (Lavandula officinalis)، لورل خلیج (Laurus nobilis) و ریحان شیرین (Ocimum basilicum) از جمله وجود دارد. لینالول همچنین در گیاهانی از خانواده Lamiaceae (نعناع و سایر گیاهان)، Lauraceae (لور، دارچین، گل سرخ)، یافت می شود. لینالول همچنین یکی از چندین مونوترپن است که در گیاهان شاهدانه یافت می شود .بیش از 140 ترپن شناخته شده در حشیش وجود دارد و ترکیب این ترپنوئیدها بوی بد و میوه ای مشخصه C. savita را ایجاد می کند. مانند اکثر مونوترپن ها، لینالول با تراکم دی متیل آلیل دی فسفات.  و ایزوپنتنیل دی فسفات (IPP) شروع می شود تا ژرانیل پیروفسفات (GPP) را تشکیل دهد . سپس لینالول با کمک لینالول سنتاز (LIS) سنتز می شود .لینالول دارای رایحه مرکبات، گل، گل رز، چوبی و طعم مرکبات، پرتقال و مومی است. لینالول در چند غذا و ادویه مختلف مانند نعناع، ​​گشنیز، آویشن معمولی، لیموترش، انگور، لیمو، گریپ فروت، پرتقال، آناناس، انگور فرنگی سیاه، ریحان و پونه کوهی معمولی یافت می شود. این می تواند لینالول را به یک نشانگر زیستی بالقوه برای مصرف این غذاها تبدیل کند. لینالول همچنین به‌صورت نو توسط مخمر (C. cerevisiae) سنتز می‌شود. استرهای لینالول به عنوان لینالیل شناخته می شوند، به عنوان مثال. لینالیل پیروفسفات، ایزومر ژرانیل پیروفسفات. واژه لینالول بر اساس لینالوئه (نوعی چوب) و پسوند -ول است. در تولید مواد غذایی، ممکن است به آن گشنیز گفته شود.هر دو شکل انانتیومر در طبیعت یافت می شوند: (S)-linalool به عنوان مثال به عنوان یک ترکیب اصلی از اسانس های گشنیز و پرتقال شیرین یافت می شود.) . در اسطوخودوس (لوندر)، لورل خلیج (Laurus nobilis) و ریحان شیرین (Ocimum basilicum) از جمله وجود دارد.هر انانتیومر پاسخ های عصبی مشخصی را در انسان برمی انگیزد، بنابراین هر کدام به عنوان دارای رایحه های متمایز طبقه بندی می شوند.

سنتز لیانول:

در گیاهان عالی لینالول با بازآرایی ژرانیل پیروفسفات (GPP) تشکیل می شود. با کمک لینالول سنتاز (LIS)، آب به مرکز کایرال حمله می کند. به نظر می رسد LIS یک کاتالیز از نوع لیمونن سنتاز را از طریق یک “دامنه اتصال به کوفاکتور فلزی باقیمانده های دخیل در بستر … اتصال [در قسمت C ترمینال پروتئین هستند] ساده شده نشان می دهد” که نشان دهنده انتخاب استریو است“. و دلیل اینکه چرا برخی از گیاهان دارای سطوح متفاوتی از هر انانتیومر هستند همین است.

لینالول دارای بو و طعم پیچیده ای است. بوی آن شبیه به گل، چوب تند، تا حدودی شبیه گیاهان اسطوخودوس فرانسوی، روغن ترنج یا زنبق دره است. دارای طعمی سبک و مرکبات مانند، شیرین با لهجه گرمسیری تند.

لینالول به عنوان یک رایحه در محصولات بهداشتی معطر و مواد پاک کننده، از جمله صابون ها، شوینده ها، شامپوها و لوسیون ها استفاده می شود و همچنین خواص ضد میکروبی و ضد قارچی را نشان می دهد. لینالول، که از نظر توزیع در گونه های گیاهی، عطر و خواص بیولوژیکی متفاوت هستند . لینالول دارای طیف گسترده ای از فعالیت های بیولوژیکی است. تعداد فزاینده ای از مطالعات اثرات ضد سرطانی این فیتوشیمیایی را در شرایط in vitro و in vivo گزارش کردند. این عمل لینالول عمدتاً به اثرات ضد تکثیری و سیتوتوکسیک آن بر روی انواع مختلف سلول های تومور از طریق ایجاد استرس اکسیداتیو، القای توقف چرخه سلولی و سرکوب فرآیند انتقال اپیتلیال- مزانشیمی (EMT) نسبت داده شده است .در مقابل، اثرات لینالول بر رگزایی، که برای رشد و متاستاز تومور ضروری است، لینالول با هدف قرار دادن چند واسطه مستقل مرتبط با رگ زایی به عنوان یک مهارکننده رگ زایی عمل می کند. این می تواند یک مزیت عمده لینالول در مقایسه با عوامل ضد رگ زایی بسیار انتخابی باشد، زیرا این نمایه عملکرد پلیوتروپیک ممکن است از مکانیسم های فرار سلولی جلوگیری کند. بر این اساس، لینالول ممکن است یک عامل درمانی امیدوارکننده یا یک ترکیب سرب برای درمان آینده بیماری‌های مرتبط با رگ‌زایی باشد. با این حال، باید در نظر گرفت که مانند سایر مواد شیمیایی گیاهی، لینالول در داخل بدن فراهمی زیستی پایینی از خود نشان می دهد. از این رو، توسعه سیستم های حامل پیچیده و مشتقات جدید یا پیش داروها برای بهبود خواص فارماکوکینتیک ترکیب ضروری خواهد بود. پیشرفت سریع در طراحی داروهای مدرن و فناوری نانو ممکن است به طور قابل توجهی به دستیابی به این امر در آینده کمک کند.

فعالیت بالقوه لینالول در CNS برای مدتی مورد بررسی قرار گرفته است و مطالعات در مورد مکانیسم اثر ضد افسردگی آن در سال های اخیر مورد توجه بیشتری قرار گرفته است. بنابراین، مطالعات جدید برای گسترش دانش در مورد تعامل لینالول با اهداف مسیرهای مونوآمینرژیک، با استفاده از انواع دیگر آنتاگونیست ها و مسیرهای مختلف، علاوه بر درمان ها و مدل های رفتاری، از جمله سینتیک آنها، تحریک شده است. اگرچه هنوز کمیاب است، اما تحقیقات موجود به لینالول به عنوان یک ترکیب طبیعی امیدوارکننده در درمان افسردگی به دلیل تعامل آن با اهداف مختلف سیستم مونوآمینرژیک و داروهای ضد افسردگی کلاسیک اشاره می‌کند. مطالعات در مورد دخالت بالقوه مکانیسم اثر لینالول در مسیرهای سیستم مونوآمینرژیک در فعالیت ضد افسردگی هنوز کمیاب است. فعالیت ضد افسردگی اسانس بهارنارنج و ترکیبات اصلی Litsea glaucescens Kunth را به عنوان لینالول و بتا پینن به اثبات رسیده است. علاوه بر این، این مطالعه مکانیسم اثر ضد افسردگی لینالول را با استفاده از داروهای آنتاگونیست گیرنده های سروتونرژیک، دوپامینرژیک و نورآدرنرژیک ارزیابی شده است. تعامل لینالول با گیرنده های 5-HT1A پس سیناپسی است؛ بنابراین، مکانیسم اثر ضد افسردگی لینالول به دلیل تعامل آن با مسیرهای سروتونرژیک و نورآدرنرژیک است. اسانس بهار نارنج که حاوی مقدار زیادی لینالول است ، برای اهداف دارویی دخیل در اثرات ضد افسردگی مورد ارزیابی قرار گرفتند. نتایج نشان داد که اسانس بهارنارنج و لینالول هر دو از بازجذب سروتونین جلوگیری می کنند. این یافته ها ممکن است فعالیت دارویی ضد افسردگی مشترک اسانس بهارنارنج و لینالول را توضیح دهد . در تحقیقات بعدی، اثر ضد استرس لینالول در افرادی که در معرض محرومیت از خواب قرار داشتند مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان با لینالول زمان بی حرکتی و سطح سروتونین را در هیپوکامپ افزایش داد. همچنین، لینالول کاهش سطح سروتونین پلاسما ناشی از کمبود خواب را کاهش داد. بنابراین، این مطالعه نشان می دهد که لینالول به طور مثبت بر تغییرات رفتاری و تثبیت حافظه از طریق تعدیل مسیر سروتونرژیک تأثیر می گذارد . این امر تعامل لینالول با اهداف مختلف سیستم مونوآمینرژیک را نشان می دهد. یکی دیگر از مسیرهای برهمکنش لینالول نیز توسط  که در سال (2013) پیشنهاد شده است که در آن (+)-لینالول بیان ژنتیکی هیپوتالاموس را تحت استرس تعدیل می‌کند، که منعکس کننده یکی از مکانیسم‌های کاهش کورتیزول در طول استرس است. نمایه بیان ژن نشان داد که درمان با (+) -linalool به طور قابل توجهی 316 ژن مربوط به سیگنال دهی سلول به سلول و توسعه سیستم عصبی را تغییر می دهد. لینالول بیان ژن‌ها را در ناحیه هیپوتالاموس مرتبط با انتقال سیناپسی تغییر می دهد. تجزیه و تحلیل مقایسه ای سطوح رونویسی نشان داده که بیان 560 مجموعه پروب ناشی از استرس به حالت عادی بازگردانده شده است. انتقال دهنده های عصبی درگیر شامل اکسی توسین و نوروپپتید Y هستند که در اثر استرس کاهش می یابند و پس از استنشاق لینالول یا اسانس بهار نارنج تنظیم می شوند. مولکول‌های کلاس I مجتمع بافت سازگاری اولیه، که برای رشد عصبی و انعطاف‌پذیری حیاتی هستند، در تغییر بیان ژن هیپوتالاموس نیز نقش دارند. علاوه بر این، لینالول سطوح دوپامین، استیل کولین و گلوتامات و همچنین انتقال GABAergic را بازیابی کرد. شواهدی از تأثیر لینالول بر تعدیل استرس در انسان نیز در یک مطالعه 24 داوطلب از یک مدل استرس تجربی گزارش شد، که در آن استنشاق لینالول یا اسانس بهار نارنج پاسخ استرس را از طریق تغییرات در پارامترهای فیزیولوژیکی، مانند کاهش سطح فشار خون، تغییرات ضربان قلب، و کورتیزول بزاقی تعدیل کرد.  در یک مطالعه مشابه، استنشاق اسانس بهارنارنج غنی از لینالول همچنین باعث کاهش سطح کورتیزول و فشار خون در طول روز در 83 فرد مبتلا به فشار خون بالا شد همچنین، اسانس بهارنارنج کورتیزول را کاهش داد و علائم استرس را در دانش‌آموزانی که وظایف محاسباتی انجام می‌دادند، مانند یک عامل استرس ‌زای روانی  و زنان استرس‌دار مبتلا به بی‌اختیاری ادرار  را کاهش داد. کاهش کورتیزول نیز در بزاق داوطلبان سالم پس از استنشاق اسانس  بهارنارنج مشاهده شد. اسانس بهارنارنج غنی از لینالول تأثیر مثبتی بر رفتارهای نوع افسردگی، افزایش نوروژنز و پیچیدگی دندریتیک افراد در مدلی از افسردگی، اضطراب و کاهش نوروژنز ناشی از تجویز مزمن کورتیکوسترون نشان داد . اسانس بهارنارنچ کاهش وزن غده فوق کلیوی ناشی از کورتیکوسترون را معکوس کرد و سطح هورمون سرم را 2 تا 3 روز پس از درمان عادی کرد. بنابراین، اسانس بازخورد منفی محور HPA ناشی از تجویز کورتیکوسترون اگزوژن را بهبود بخشید. علاوه بر این، اسانس بهارنارنج همچنین شاخص BDNF را افزایش داد و سطح اکسیتوسین محیطی را افزایش داد، که یک اثر محافظتی در برابر آسیب استرس هیپوکامپ پشتیبانی کرد. فعالیت ضد التهابی لینالول یا اسانس بهار نارنج در حال حاضر به خوبی ثابت شده است. چندین مطالعه چنین فعالیتی را از طریق مدل‌های in vitro و in vivo توصیف می‌کنند. در مدل‌های تجربی التهاب، یکی از انانتیومرها، مخلوط راسمیک یا انانتیومرهای نامشخص، پاسخ التهابی را مهار کرده و علائم اصلی التهاب را معکوس می‌کند . مطالعات CNS اهمیت نقش سیتوکین‌ها، مانند TNF-α، اینترلوکین-1β (IL-1β)، اینترلوکین-1α (IL-1α)، IFN-γ را در فرآیند التهابی نشان داده‌اند . بر اساس این مطالعه، (-)-لینالول پاسخ‌های درد رفتاری افراد را در مدلی از حساسیت التهابی ناشی از IL-1β و TNF-α مهار کرد و گیرنده‌های N-methyl-d-aspartate (NMDA) را مسدود کرد. به طور مشابه، لینالول کمبودهای عصبی و رفتاری را در مدلی از بیماری آلزایمر از طریق یک اثر ضد التهابی معکوس کرد با توجه به نتایج، درمان لینالول نشانگرهای التهابی تنظیم شده در مبتلایان به بیماری آلزایمر را کاهش داد، مانند IL-1β، پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن p38 (MAPK)، COX-2 و نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS). علاوه بر این، (-)-لینالول از پاسخ التهابی آستروسیت‌ها ناشی از ترکیب LPS و تریپتاز در یک مطالعه آزمایشگاهی جلوگیری کرد و آن را بازیابی کرد . در یک مطالعه چالش التهابی دیگر، (-)-لینالول پردردی التهابی ناشی از کاراگینان را کاهش داد و از توسعه پردردی التهابی ناشی از L-گلوتامات و PGE2، احتمالاً از طریق مکانیسم‌های مرکزی، جلوگیری کرد. این مطالعات لینالول را به‌عنوان یک عامل ضدالتهابی تأیید می‌کنند و اثر آن را بر روی طیف وسیعی از سیتوکین‌ها و واسطه‌های التهابی آشکار می‌کنند. توانایی مهار رادیکال های آزاد یک ویژگی آنتی اکسیدانی است که نقش مهمی در کاهش آسیب سلولی ایفا می کند. لینالول و یا اسانس بهار نارنج به دلیل فعالیت آنتی اکسیدانی آن بر استرس اکسیداتیو مرتبط با افسردگی در آثار متعددی از ادبیات گزارش شده است، که سهم حتمی در چنین عوامل پاتوفیزیولوژیکی را نشان می دهد. لینالول جدا شده از اسانس بهار نارنج آنتی‌اکسیدانی قابل‌توجهی نشان داد و اثر بازدارندگی متوسطی بر همولیز گلبول‌های قرمز و اثر بازدارندگی خفیفی بر روی 2,2′-azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline-6) نشان داد. -سولفونیک اسید) .بر این اساس ، اسانس  بهار نارنج و لینالول می توانند آنتی اکسیدان های طبیعی و عوامل طعم دهنده تولید کنند. در یک مطالعه قبلی، لینالول روی سطح نانوذرات طلای گلوتاتیون اصلاح‌شده یا مرتبط با Cys-Ala-Leu و اسید لیپوئیک، اثر محافظتی بر استرس اکسیداتیو ناشی از پراکسید هیدروژن در بافت مغز خوکچه هندی نشان داد . محافظت عصبی ارائه شده با حذف رادیکال های پراکسیل و افزایش سطح سوپراکسید دیسموتاز و کاتالاز، کاهش آسیب اکسیداتیو دئوکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) انجام شد. همچنین، لینالول یک اثر محافظتی عصبی در برابر مدل سمیت عصبی ناشی از آکریل آمید را ارائه میکند. طبق این اثر، تجویز (-)-لینالول باعث افزایش محتوای گلوتاتیون در قشر مغز و کاهش غلظت مالون دی آلدئید و ناهنجاری های ناشی از آکریل آمید شد . چنین نتایجی توسط سایر مدل‌های آسیب عصبی ناشی از محرومیت از اکسیژن و گلوکز تأیید شده است، که در آن (-)-لینالول یک اثر محافظتی عصبی را از طریق کاهش استرس اکسیداتیو به دلیل توانایی آن در از بین بردن رادیکال‌های آزاد، مانند رادیکال‌های پراکسیل، نشان داده است. کاهش فعالیت سوپراکسید دیسموتاز و کاتالاز مرتبط با به حداقل رساندن اکسیژن گونه های فعال آن. فعالیت آنتی اکسیدانی لینالول موجود در اسانس بهارنارنج به عنوان یک مکانیسم بالقوه عمل برای کاهش کلسیفیکاسیون عروقی ناشی در افراد دچار بیماری نارسایی قلبی شناسایی شده است. در همان مطالعه، لینالول توانایی مهار رادیکال سوپراکسید متوسط ​​و توانایی مهار پراکسید هیدروژن پایین را نشان داده است.بنابراین، لینالول به دلیل اثر آنتی اکسیدانی متوسط، استرس اکسیداتیو را در افراد  مبتلا به سرطان مغز استخوان منفی کرد و این ترکیب به طور مستقیم سنتز رادیکال های سوپراکسید را کاهش داد. همچنین لینالول با حفظ و بازیابی عملکرد میتوکندری در شرایط استرس اکسیداتیو اثر محافظتی نشان داد. اثرات محافظتی و درمانی لینالول در سایر سیستم های بدن نیز با ظرفیت آنتی اکسیدانی آن بر سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین را از طریق روش های هیستوپاتولوژیک و بیوشیمیایی تعیین شده است. درمان لینالول به طور قابل توجهی سطوح گلوتاتیون، سوپراکسید دیسموتاز و کاتالاز را افزایش داده و علائم کاردیومیوپاتی ناشی از دوکسوروبیسین را کاهش داده است. . همچنین، لینالول از سنتز گونه‌های فعال اکسیژن، کاهش ترکیبات آنتی‌اکسیدان درون‌زا و پراکسیداسیون لیپیدی جلوگیری می‌کند در حالی که رادیکال‌های آزاد را در سلول‌های اپیتلیال انسان در معرض اشعه ماوراء بنفش B (UVB) از بین می‌برد. علاوه بر این، استنشاق اسانس بهار نارنج حاوی سطح بالای لیانول فعالیت آنتی اکسیدانی را در بیماران مبتلا به سندرم تونل کارپ افزایش می دهد.  در التهاب ریه ناشی از پاستورلا مولتوسیدا، لینالول با فعالیت تعدیل کننده استرس اکسیداتیو اثر محافظتی نشان داده است.  بر اساس نتایج، لینالول باعث افزایش فعالیت سوپراکسید دیسموتاز، کاهش تجمع گونه‌های فعال اکسیژن و افزایش بیان Nrf2 شد. بنابراین، یک مکانیسم جایگزین برای تعدیل فعالیت آنتی اکسیدانی لینالول، فعال کردن مسیر سیگنالینگ Nrf2 است. متعاقباً، اسانس بهار نارنج (Neroli) و لینالول با حذف رادیکال‌های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدی فعالیت آنتی‌اکسیدانی نشان دادند .این انواع نتایج مکانیسم‌های متفاوتی را برای عملکرد آنتی‌اکسیدانی لینالول، متمرکز بر تعدیل آنتی‌اکسیدانی آنزیمی، و همچنین فعالیت‌های مهار رادیکال‌های آزاد را پیشنهاد می‌کنند.مطالعات جدید  روی لینالول، آثار اسانس بهار نارنج غنی از لینالول نشان داده است که، استنشاق اسانس بهارنارنج غنی از لینالول باعث افزایش تعداد سلول‌های مثبت برمودئوکسی‌اوریدین (BrdU) (نشانگر تکثیر سلول‌های عصبی) در هیپوکامپ و ناحیه زیر بطنی شد، زیرا باعث سرکوب نوروژنز ناشی از کورتیکوسترون در افراد  شد. بهبود پیچیدگی دندریتیک هیپوکامپ و افزایش سلول‌های نابالغ در ناحیه زیر بطنی نیز مشاهده شد. علاوه بر این، غلظت BDNF و اکسی توسین افزایش یافت. بنابراین، این مطالعات تأثیر مثبت اسانس بهار نارنج غنی از لینالول را بر رفتارهای افسردگی مانند، نوروژنز و پیچیدگی دندریتی نشان می‌دهد طبق این مطالعات، اسانس بهار نارنج آتروفی سلول های عصبی هیپوکامپ را کاهش داد و تعداد کاهش یافته آستروسیت های ناشی از استرس را بازسازی کرد. علاوه بر این، اسانس بهار نارنج سلول‌های آپوپتوز عصبی و گلیال را در هیپوکامپ افراد تحت استرس کاهش داد. مکانیسم اثر ضد افسردگی لینالول به تعدیل مثبت بیان ژن و پروتئین BDNF و گیرنده های گلوکوکورتیکوئیدی بستگی دارد. در سال های اخیر، پیشرفت قابل توجهی در دانش ارتباط دو طرفه بین CNS و دستگاه گوارش فرض شده است. شواهد متعددی نیز ظاهر شده است که نقش میکروبیوتای روده را بر رابطه روده و مغز آشکار می کند .فرضیه عدم تعادل محور میکروبیوتا-روده-مغز با پاتوژنز افسردگی مرتبط است .تغییرات در میکروبیوتای روده می تواند منجر به چندین شرایط شود، مانند افزایش نفوذپذیری سد روده، تعدیل آزادسازی و اثربخشی مونوآمین ها، تغییر فعالیت محور HPA، فعال شدن التهاب سیستمیک و پاسخ ایمنی، عدم تعادل محور میکروبیوتا-روده-مغز با چندین عامل پاتوفیزیولوژیک افسردگی مرتبط است. فعالیت ضد میکروبی لینالول در برابر پاتوژن‌های سیستم گوارشی، نقشی محوری در رابطه با اثرات بالقوه سودمند بر تنظیم میکروبیوتای روده، با مشارکت در علائم افسردگی داشته است. مطالعات نشان داد که لینالول در مهار سویه های بیماری زا E. coli، P. aeruginosa، S. typhimurium، S. aureus، C. botulinum، C. perfringens، S. enterica، B. fragilis، S. enteritidis، L. monocytogenes موثر است. و B. thetaiotaomicron .علاوه بر این، لینالول فعالیت متوسطی را در برابر شش باکتری مضر روده دیگر نشان داد. مهمتر از همه، شواهد پیش بالینی تأثیر مثبت اسانس های غنی از لینالول بر میکرو فلور روده تأکید می کند که کاهش پاتوژن روده با افزایش یا حفظ میکروبیوتای ساکن (یعنی لاکتوباسیلوس spp) مرتبط است ،مکانیسم اضافی تنظیم و تثبیت میکروبیوتا را می توان به افزایش فعالیت آنزیم های گوارشی و تغییرات هیستومورفولوژیکی مثبت بافت روده، مانند افزایش ارتفاع پرز و عمق کریپت، و همچنین کاهش سلول های جامی و اپیتلیال نسبت داد. این تغییرات مثبت در ساختار مخاط روده نشان دهنده بهبود سلامت روده است . سنجش‌های آزمایشگاهی اثر ضد باکتریایی اسانس‌های غنی از لینالول را در برابر باکتری E. coli تقویت کرده‌اند، به همین دلیل این محصولات طبیعی به‌عنوان کاندیدهای خوبی برای درمان سندرم روده تحریک‌پذیر پیشنهاد شده‌اند که یکی از عوامل ایجادکننده آن متکی به تغییر است. لینالول مدت‌هاست که در حجم‌های زیاد، چه از پیش‌سازهای طبیعی و چه از طریق سنتز شیمیایی، تولید می‌شود. به عنوان مثال، در سال 2019، نیمی از مقدار تخمینی لینالول به صورت مصنوعی تولید شد، در حالی که نیمی دیگر از گیاهان معطر منشأ می‌گرفت . در حال حاضر، رشد قابل توجهی در چندین زمینه علمی با لینالول به عنوان قهرمان وجود دارد. این واقعیت اهمیت این الکل سوم مونوترپن (لیانول) را در بازار بین المللی، در طب سنتی، رایحه درمانی و اخیراً برای درمان بیماری های مختلف مانند افسردگی نشان می دهد.

در سال های اخیر، پیشرفت قابل توجهی در دانش علت شناسی افسردگی صورت گرفته است. پیش از این، تمام توجهات بر روی فرضیه مونوآمینرژیک بیماری متمرکز بود. با این حال، با تکامل علمی، سایر عوامل پاتوفیزیولوژیک شروع به ایفای نقش برجسته کردند. رایج ترین فرضیه ها شامل رابطه نزدیک بین افسردگی و عوامل محیطی، واسطه های غدد درون ریز، التهابی، ایمونولوژیک، متابولیک و استرس اکسیداتیو و اجزای سلولی، مولکولی و اپی ژنتیکی پلاستیسیته است. در مطالعات مرتبط با بیماری، دامنه وسیع‌تر به امکان استفاده از محصولات طبیعی، تعامل با اهداف مختلف برای تبدیل شدن به داروهای ضد افسردگی جدید گسترش می‌یابد.در این زمینه، لینالول ویا اسانس بهار نارنج به عنوان یک ترکیب فعال زیستی امیدوارکننده در زرادخانه درمانی ظاهر می شود که قادر به درمان اختلالات افسردگی است. مطالعات نشان داده اند که لینالول به طور مثبت با انواع فاکتورهای پاتوفیزیولوژیک دخیل در اختلال افسردگی تعامل دارد. علاوه بر این، لینالول به طور بالقوه بر روی اهداف مختلف در یک عامل عاملی مشابه عمل می کند. این یافته ها چندین مکانیسم احتمالی اثر ضد افسردگی لینالول، یک ترکیب معطر طبیعی شناخته شده را نشان داد. این مشخصات عمل بر روی مکانیسم های متعدد در پاتوفیزیولوژی افسردگی، مزیت آن را نسبت به درمان ضد افسردگی معمولی برجسته می کند. داروهای ضد افسردگی سنتی که در حال حاضر مورد استفاده قرار می گیرند، مستقیماً روی مسیر مونوآمینرژیک، عمدتاً با مهار بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین، عمل می کنند. اثر لینالول در چندین مسیر دیگر مرتبط با پاتوژنز افسردگی اهمیت آن را به عنوان یک کاندید عالی برای ادغام داروهای بالینی در آینده برجسته می کند. علاوه بر این، طیف وسیع مکانیسم های لینالول ممکن است دوز مورد نیاز برای پاسخ ضد افسردگی را کاهش دهد.در این زمینه، مطالعات جدید در مورد مکانیسم اثر ضد افسردگی لینالول ممکن است بر مشخصات فارماکوکینتیک آن، استفاده از دوزها و مسیرهای مختلف تجویز، و استفاده از آنتاگونیست‌های مختلف در اهداف احتمالی تعامل با این مونوترپن متمرکز شود. بنابراین، تشدید دانش در مورد فعالیت ضد افسردگی لینالول و در نهایت توضیح مکانیسم پلیوتروپیک فعالیت بیولوژیکی آن امکان پذیر خواهد بود.

مشتقات لیانول:

لینالول هیدروژنه می شود تا دی هیدرو و تتراهیدرولینالول بدهد، که عطرهایی هستند که در برابر اکسیدان ها انعطاف پذیرتر هستند، همانطور که ممکن است در محصولات پاک کننده خانگی یافت شود. لینالیل استات، یک رایحه محبوب، با استری کردن لینالول (و همچنین به طور طبیعی) تولید می شود و ایزومریزاسیون لینالول ژرانیول و نرول می دهد.

2. نرولیدول

Nerolidol

C₁₅H₁₆O

نرولیدول، همچنین به عنوان پروویول و پنترول شناخته می شود، یک الکل سسکوی ترپن است که به طور طبیعی وجود دارد. مایعی بی رنگ است که در اسانس بهار نارنج یافت می شود. چهار ایزومر نرولیدول وجود دارد که در هندسه پیوند دوگانه مرکزی و پیکربندی کربن حامل هیدروکسیل متفاوت است، اما بیشتر کاربردها از چنین مخلوطی استفاده می کنند. عطر نرولیدول چوبی است و یادآور پوست تازه است. از آن به عنوان طعم دهنده و در عطرسازی و همچنین در محصولات غیر آرایشی مانند شوینده ها و پاک کننده ها استفاده می شود. مشتقات نرولیدیل شامل نرولیدیل دی فسفاتو عطر نرولیدیل استات است. نرولیدول به صورت صنعتی از ژرانیل استون با افزودن معرف وینیل گریگنارد تولید می شود. از آن به عنوان منبع فارنزل، ویتامین E و ویتامین K1 استفاده می شود. منابع مهم نرولیدول طبیعی اسانس بهار نارنج و روغن Dalbergia parviflora است. همچنین به جز در  نرولی یا همان بهار نارنج در زنجبیل، یاس، اسطوخودوس(لوندر)، درخت چای، شاهدانه و علف لیمو وجود دارد و یک ترکیب عطری غالب در Brassavola nodosa است.نرولیدول به عنوان یک واسطه در تولید (3E)-4,8-dimethy-1,3,7-nonatriene (DMNT)، یک فرار ناشی از گیاهخواری که از گیاهان در برابر آسیب گیاهخوار محافظت می کند، سنتز می شود. از نظر شیمیایی، نرولیدول در دو ایزومر هندسی، ترانس و سیس وجود دارد. استفاده از نرولیدول در صنایع مختلف گسترده است. به طور گسترده ای در لوازم آرایشی (مانند شامپو و عطر) و در محصولات غیر آرایشی (مانند شوینده ها و پاک کننده ها) استفاده می شود. در واقع، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) –با تمام سخت گیری در افزودنی ها– نیز استفاده از نرولیدول را به عنوان طعم دهنده غذا مجاز کرده است. این واقعیت که نرولیدول یک عنصر رایج در بسیاری از محصولات است، محققان را به بررسی خواص دارویی بیشتر نرولیدول که ممکن است تأثیر مفیدی بر سلامت انسان بگذارد، جلب کرده است.  به طور خلاصه، فعالیت‌های مختلف دارویی و بیولوژیکی نشان‌داده‌شده است.

Nerolidol (3،7،11-trimethyl-1،6،10-dodecatrien-3-ol) ، همچنین به عنوان پروویول شناخته می شود، یک الکل sesquiterpene طبیعی است که در EO گیاهان مختلف با بوی گل وجود دارد. مشخص شد که نرولیدول به عنوان یکی از ترکیبات زیست فعال مسئول فعالیت های بیولوژیکی نشان داده شده توسط EOs گیاهان بهار نارنج است.

ساختارهای شیمیایی دو انانتیومر برای ایزومرهای سیس و ترانس نرولیدول:

مانند سایر ترکیبات سسکوئی ترپن، نرولیدول آبگریزی بالایی دارد و در نتیجه امکان نفوذ آسان تر در غشای پلاسمایی و تعامل با پروتئین های داخل سلولی و/یا مکان های درون اندامکی را فراهم می کند [16]. خواص فیزیکی نرولیدول (ایزومر مشخص نشده) توسط Lapczynski و همکاران توصیف شده است. [13] به شرح زیر:

    (i) توصیف ظاهری: مایع شفاف زرد کم رنگ تا زرد با بوی ضعیف گلی که یادآور گل رز و سیب است.

    (ii) فرمول شیمیایی: C₁₅H₂₆O

    (iii) نقطه اشتعال: >212 درجه فارنهایت. CC

    (IV) نقطه جوش: 276 درجه سانتیگراد.

    (v) LogK_ow (محاسبه شده): 5.68.

    (vi) فشار بخار (محاسبه شده): 0.1 میلی متر جیوه 20 درجه سانتی گراد.

    (vii) وزن مخصوص: 0.8744.

    (viii) حلالیت در آب (محاسبه شده): 1.532 میلی گرم در لیتر در 25 درجه سانتی گراد

روش‌های استخراج متعددی برای استخراج EOs از نمونه‌های مختلف گیاهی استفاده شده است .روش تقطیر با آب با استفاده از دستگاه نوع کلونجر به عنوان رایج ترین روش مورد استفاده برای استخراج نرولیدول به نظر می رسد.  روش های مختلف استخراج و عملکرد نرولیدول از قسمت های مختلف گیاهان مانند برگ ها، گل ها، دانه ها، میوه ها، رزین ها، شاخه ها و چوب ها را خلاصه می کند. در بین تمام روش ها ، روش استخراج با سیال فوق بحرانی چایگاه خاصی دارد. عوامل ریزاقلیمی و محیطی مانند گونه، فصل، مکان، آب و هوا، نوع خاک، سن برگ ها و روش استخراج ممکن است بر غلظت هر یک از اجزاء در EOs تأثیر بگذارد [17]. تغییرات فصلی یکی از عوامل اصلی است که بر ترکیب EOs در گیاهان تأثیر می گذارد [18،19،20] از جمله غلظت نرولیدول. مارکز و کاپلان [19] گزارش کردند که برگهای برداشت شده از Piper claussenianum (Miq.) C. DC. مقادیر متغیر نرولیدول در سال 2009 تولید کرد. محتوای ترانس نرولیدول در طول دوره جمع آوری بهار برزیل (به ترتیب 87.0٪، 94.0٪، 92.0٪) در مقایسه با جمع آوری پاییز بیشتر بود. دوره (مارس، آوریل و می، به ترتیب 78.0٪؛ 77.0٪؛ 80.0٪). مطالعه دیگری که توسط de Sousa و همکاران انجام شد. نشان داده است که میانگین غلظت ترانس نرولیدول در برگهای Baccharis dracunculifolia DC. در مارس 2005 (136.53 میلی گرم در 100 گرم گیاه) پنج برابر بیشتر از جولای 2004 (25.03 میلی گرم در 100 گرم گیاه) بود. همه این یافته ها اطلاعات مهمی را برای شناسایی و تعیین مناسب ترین دوره برداشت برای به دست آوردن بالاترین عملکرد نرولیدول از گیاهان مختلف فراهم می کند. کروماتوگرافی گازی – طیف سنجی جرمی (GC-MS) روش تحلیلی است که بیشتر برای تشخیص نرولیدول استفاده می شود این به این دلیل است که نقاط جوش سسکوئی ترپن ها بین 250 تا 280 درجه سانتیگراد است که برای تکنیک جداسازی فاز گاز که توسط تجزیه و تحلیل GC-MS استفاده می شود مناسب است . جدای از GC-MS، روش کروماتوگرافی مایع-طیف سنجی جرمی (LC-MS) نیز به دلیل حساسیت بالا و دقت بالا به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرد. LC-MS می تواند برای تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک in vivo نرولیدول به دلیل راحتی و ویژگی های پایداری آن استفاده شود. این مطالعات نشان می دهد که حد پایین تر کمیت (LLOQ) نرولیدول با استفاده از LC-MS 10 نانوگرم در میلی لیتر گزارش شد . از سوی دیگر، مطالعه دیگری با استفاده از GC-MS، LLOQ نرولیدول را 3.5 نانوگرم در میلی لیتر گزارش کرد . این نتایج نشان می دهد که GC-MS ممکن است یک روش تشخیص ارجح تر باشد زیرا نشان داده شده است که حساسیت بالاتری نسبت به LC-MS در تشخیص نرولیدول دارد.

سنتز شیمیایی نرولیدول برای افزایش تولید آن به منظور پاسخگویی به تقاضای روزافزون صنعتی برای نرولیدول مورد نیاز است. در ابتدا، نرولیدول به عنوان یک واسطه در سنتز شیمیایی استرهای ژرانیل از لینالول سنتز شد. این فرآیند با درمان لینالول با دیکتن یا اتیل استواستات توسط واکنش کارول شروع میشود تا مخلوطی از (E)- و (Z)-geranylacetone به دست آید. افزودن استیلن به هر دو (E)- و (Z)-geranylacetone منجر به تولید (E)- و (Z)-dehydronerolidol شد که با استفاده از Lindlar به ترتیب به ترانس و سیس نرولیدول هیدروژنه شدند. کاتالیزور سنتز شیمیایی کلی (E)- و (Z)-nerolidol همانطور که در طرح بالا نشان داده شده است.گرچه نرولیدول را می توان از طریق واکنش شیمیایی فوق یا جداسازی از منابع طبیعی به دست آورد، اما هر دو روش از معایب آن رنج می برند که گران هستند و محصول نهایی را تولید می کنند. به منظور غلبه بر این محدودیت ها، محققان از یوکاریوت هایی مانند مخمر برای تولید بازده بالاتر نرولیدول استفاده کرده اند. بنابراین، روش جدیدی برای تولید نرولیدول توسعه یافته و به ثبت رسیده است ،این روش شامل کشت یک سویه مخمر (به ویژه ساکارومایسس سرویزیه، زیرا تولید کننده طبیعی فارنسیل دی فسفات (FDP) است) فاقد اسکوالن سنتاز عملکردی با اصلاح یک ژن ERG9 اسکوالن سنتاز بود. این به این دلیل بود که فقدان اسکوالن سنتاز عملکردی از تبدیل FDP به اسکوالن جلوگیری می کرد، بنابراین باعث تجمع FDP می شد. مرحله بعدی شامل اصلاح مخمر برای بیان بیش از حد ردوکتاز 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل کوآنزیم A (HMG CoA) با استفاده از یک پروموتر القایی مانند GAL1 HMG CoA ردوکتاز بود که منجر به توان عملیاتی بالاتر FDP می شود. مرحله آخر شامل رشد مخمر در یک محیط مصنوعی فاقد اوراسیل است تا FDP به طور کامل به نرولیدول هیدرولیز شود. تغییر بیشتر به سمت تولید نرولیدول نیز می تواند با تنظیم pH محیط برای اسیدی تر شدن در شروع، در طول یا در پایان چرخه رشد افزایش یابد. نرولیدول یکی از ترکیبات رایج موجود در اسانس گیاهان دارویی مختلف است. اکثر مطالعات نشان می‌دهند که نرولیدول ترکیب اصلی بسیاری از گیاهان است که فعالیت‌های دارویی و بیولوژیکی آن‌ها مانند ضد میکروبی، ضد انگلی، ضد بیوفیلم، آنتی اکسیدان، ضد درد، ضد التهاب، ضد درد را به عهده دارد. -زخم، تقویت کننده نفوذ پوست، دافع حشرات و خواص ضد سرطانی. بر اساس داده های فارماکوکینتیک و سم شناسی  روی هم رفته، نرولیدول پتانسیل زیادی برای استفاده به عنوان یک داروی شیمیایی یا درمانی جدید در زمینه کشاورزی و پزشکی دارد و اطلاعات پایه کافی برای هدایت کارهای آینده و بهره برداری تجاری در دسترس است.مشخص شده است که نرولیدول یک تقویت کننده قوی نفوذ پوست است. مشخص شد که میزان انتشار بیش از 20 برابر برای تحویل از طریق پوست چندین دارو به ویژه بر روی 5-fluorouracil افزایش می‌یابد. این توانایی افزایش نفوذ بالا به ساختار نرولیدول نسبت داده شد که برای هم ترازی درون لاملاهای لیپیدی لایه شاخی مناسب است تا سازماندهی لایه شاخی را مختل کند. نرولیدول با بالاترین چربی دوستی (log P = 5.36 ± 0.38) بالاترین اثر افزایشی را با رتبه خود از نرولیدول > فارنسول > لیمونن > لینالول > ژرانیول > کارون> فنچون > منتول آلفوزوسین هیدروکلراید در تسهیل انتقال پوستی دارد.به طور مشابه، نرولیدول با افزایش 3.2 برابری نفوذ سلژیلین هیدروکلراید در سراسر پوست ، بالاترین توانایی افزایش نفوذ را دارد و پس از آن کارون (2.8 برابر افزایش) و آنتول (2.6 برابر افزایش) . نرولیدول موثرترین تقویت کننده نفوذ پوست برای چهار داروی مدل (نیکاردیپین هیدروکلراید، هیدروکورتیزون، کاربامازپین و تاموکسیفن) در مقایسه با سایر ترپن ها (فنکون، تیمول، نرولیدول و دی لیمونن) است.

مسیر کلی سنتز شیمیایی نرولیدول برای برآوردن تقاضای نرولیدول در بخش صنعت.

مسیر بیوسنتز (3S)-(E)-nerolidol به عنوان یک محصول میانی برای تولید DMNT به عنوان یک فرار ناشی از گیاهخوار برای محافظت از گیاه در برابر آسیب گیاهخوار.